恒远生物报道：南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室的研究人员发现了肝星状细胞(HSC)活化和稳态的关键节点之一：CUGBP1-IFN-γ mRNA的相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，调控这个关键节点，从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。 

   这一研究成果公布在Nature communications杂志上，这项研究由南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室徐强课题组完成，通讯作者为吴旭东、吴雪丰和徐强教授，*作者为吴兴新和吴旭东。徐强教授是南京大学生命科学学院教授，医药生物技术国家重点实验室PI，教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。主要从事免疫药理学、分子药理学等领域的研究。

   肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性病毒性肝炎及肥胖相关的脂肪肝病导致死亡的主要原因。迄今为止，对于肝纤维化仍缺少理想的治疗方法和治疗药物，究其原因，人们对于肝纤维化发生发展机理的认识不足，治疗肝纤维化缺少合适的切入点。

   徐强课题组针对肝纤维化的关键细胞——肝星状细胞(HSC)，发现了调控其活化和稳态的关键节点之一——CUGBP1-IFN-γ mRNA相互作用，并借助天然小分子化合物梣酮，调控这个关键节点，从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。

   HSC的活化是肝纤维化的中心环节，TGF-β信号是其活化的主要通路。现有抗肝纤维化疗法多以拮抗HSC为靶标，包括抑制其增殖、促进其凋亡以及阻断TGF-β信号等，但鲜有以其转归为调控目标的纤维化治疗。目前已知，多种信号参与调控HSC的活化，其中TGF-β是典型的促纤维化因子，直接诱导肝星状细胞活化、转化及分泌胶原，而IFN-γ信号则可通过直接抑制肝星状细胞的活化来发挥抗肝纤维化的作用。一般来说，TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC维持稳态，使其进行可控性的适度活化。当发生肝纤维化时，促纤维化信号与抗纤维化信号处于失衡状态，HSC中促纤维化的TGF-β信号占主导，而抗纤维化的IFN-γ信号则很难检测到。 

   徐强课题组在研究中发现小分子化合物梣酮可以抑制HSC的活化，特别令人感兴趣的是，梣酮可诱导TGF-β活化的HSC表达内源性IFN-γ。进一步发现梣酮可以降低RNA结合蛋白CUGBP1的表达。借助这一发现他们提出肝HSC活化的新假说：正常肝脏的HSC低表达CUGBP1，其IFN-γ信号不受抑制; HSC在活化启动阶段时，IFN-γ信号尚可控制细胞活化，使其恢复稳态;慢性肝病时HSC高表达CUGBP1，后者能抑制IFN-γ信号，进而使得TGF-β信号难以控制，导致HSC的持久活化，促进肝纤维化。

这个新假说通过以下实验得到了证实：

1、证明CUGBP1 表达与肝纤维化患者的纤维化阶段成正比。动物肝纤维化模型中证实，这种CUGBP1选择性地高表达于HSC中，而不在肝巨噬细胞、肝实质细胞和NK细胞等其他细胞中;

2、TGF-β通过p38 MAPK途径促进HSC中 CUGBP1的表达 ;

3、CUGBP1通过抑制IFN-γ表达及其信号转导促进 HSC 活化，其抑制IFN-γ系直接结合于IFN-γ mRNA的GRE序列从而使其降解;

4、梣酮通过下调HSC中CUGBP1表达并提高HSC中IFN-γ表达改善肝纤维化;

5、在细胞和动物模型中敲低或过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN-γ的水平，从而影响HSC的活化或恢复稳态。

   这项研究的主要创新点在于，发现了肝星状细胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信号转导新环路，而CUGBP1及其与IFN-γ mRNA相互作用是HSC中TGF-β和IFN-γ这两条功能相反的信号通路、构成上述新环路的关键节点，并借助小分子化合物梣酮，实现了从新的切入点调控肝星状细胞活化和稳态，为肝纤维化的治疗提供了新策略。

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